Menargetkan Bromodomain Non-BET: Peluang Baru dalam Penemuan Obat

Abstrak

Bromodomain, "pembaca" epigenetik dari tanda lisin asetilasi, mewakili target terapeutik yang menjanjikan. Keterbatasan klinis inhibitor BET, bersama dengan wawasan yang berkembang tentang fungsi yang berbeda dari anggota non-BET (misalnya, ATAD2, CBP/p300, dan BRD7/9), menyoroti pentingnya mengejar potensi farmakologis mereka. Perspektif ini mengkaji kemajuan kimia obat terbaru dalam pengembangan inhibitor bromodomain non-BET, dengan fokus pada strategi yang dipandu struktur untuk mengatasi tantangan selektivitas dalam kantong pengikat KAc yang terkonservasi. Topik utama meliputi: (1) keragaman struktural dan fungsional bromodomain non-BET dalam onkologi, peradangan, dan penyakit metabolik; (2) strategi desain inovatif, seperti modulasi kovalen alosterik dan pengembangan PROTAC serta molekul heterobifungsional lainnya; dan (3) kemajuan praklinis/klinis dari kandidat utama yang menargetkan CBP/p300, BRD7/9, dan SMARCA2/4. Tantangan farmakokinetik (misalnya, penetrasi sawar darah-otak, pengiriman spesifik jaringan) dan peluang dalam penemuan yang digerakkan AI serta sinergi non-epigenetik dievaluasi. Dengan mengintegrasikan wawasan mekanistik dengan terobosan kimia obat, Perspektif ini bertujuan untuk menginformasikan pengembangan rasional modulator bromodomain non-BET selektif dengan potensi terapeutik yang ditingkatkan.